一、前言

　　糖尿病治療目的主要為減輕症狀、改善生活品質、防止急性及慢性併發症、治療或改善併存之疾病、及減少死亡率等。因此糖尿病人如以飲食控制及加強運動仍無法有效的控制血糖時，應考慮使用藥物治療。藥物的選擇應因人、因病之種類及嚴重程度、因併發症之有無、因是否有伴隨其他疾病（如肥胖、高血壓、血脂異常、尿酸過高等）而異。例如第一型糖尿病病人如體內胰島素嚴重缺乏（臨床上出現酮酸中毒、或空腹血中之C-peptide值或注射昇糖素1mg後，其第6分鐘之血中C-peptide 值偏低者）則必須施以胰島素注射治療。其他如懷孕婦女、患有急性疾病如感染症、心肌梗塞、或接受手術者，或對口服降血糖藥失效或有禁忌或過敏等糖尿病患者均應給以胰島素注射治療。至於臨床上大部份之第二型糖尿病病人，則以口服降血糖藥治療為原則。

二、口服抗糖尿病藥物

　　由於糖尿病人口服藥物中，並非都能刺激胰島素的分泌，因此臨床上不必 然引起「低血糖反應」，嚴格說來，並不屬於「口服降血糖藥物」(oral hy-poglycemic agent, OHA)，因此在討論糖尿病之口服藥物治療時，把所有之口服藥物統稱為「口服抗糖尿病藥物」(oral anti-diabetic agent, OAA)似較為適合。
　　臨床上口服抗糖尿病藥物可分為：

(1)a-glucosidase抑制劑(AGI)：

　　例如Acarbose、Voglibose、Miglitol等。這類藥物主要作用為抑制胰臟a-amylase及腸內之a-glucosidase，因而抑制碳水化合物在腸道之分解及吸收，有效的降低飯後血糖及胰島素濃度，減少動脈硬化之危險，也稍稍的降低空腹血糖，降低糖化血色素約1%。它的好處是全身性副作用少（因不到2%被吸收），而且單獨使用不會引起低血糖，但副作用為腹脹或偶而腹瀉。Acarbose (Glucobay，Precose，1990)偶有引起腸阻塞及GPT升高的病例報告，故不宜使用於有肝臟或腸道病變的病人身上。此外，如果病人體重在60公斤以下，每天服用劑量也不宜超過150mg。其起始劑量為25mg，最高劑量最好不超過300mg。須注意的是，雖然它單獨使用不會引起低血糖反應，但與「磺醯尿素類」或胰島素合用時，一旦發生低血糖反應，最好馬上口服葡萄糖，而不能使用蔗糖或其他碳水化合物，因為Acarbose會抑制後者在腸道內之分解吸收。

(2)雙勝類(Biguanides，BG)：

　　BG為guanidine之衍生物（二個guanidine分子去掉NH2而連接在一起），目前已上市的BG有三種，即Phenformin、Buformin、及Metformin(1957)。Phenformin因引致乳酸中毒因而致死之機率較高，故很多國家包括台灣已禁止使用，目前在使用BG之國家中均以使用Metformin為主（引起乳酸中毒機率較Phenformin低10倍），唯中國大陸仍有使用Phenformin。此外西歐各國除西班牙外皆已禁用Buformin，然而台灣仍有販售，醫師在處方時應加以注意。
　　BG本身不會刺激胰島素之分泌，其控制血糖機轉為：1)抑制食慾，因此應優先使用於肥胖之第二型糖尿病人身上，使其進食減少，體重下降而改善胰島素之週邊作用，這點在「英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)」的臨床報告中已得到證明。2)延緩腸道吸收葡萄糖。3)促進葡萄糖在腸道之厭氧性分解作用而增加葡萄糖在腸道中之利用，但因而產生乳酸鹽(lactate)，如產生過多，極易造成乳酸中毒而送命，特別在老人(65歲以上)或併有心、肺、肝、腎弁鄐ㄗ峈怚悕鬊蘆姿０d加上血中氧氣分壓較低，更易產生乳酸中毒，應為禁忌。4)加強胰島素在肝臟之作用，因此抑制肝臟葡萄糖之新生作用，減少葡萄糖從肝臟釋出。5)促使貯藏於細胞內的葡萄糖輸送蛋白GLUT4跑到細胞表面來參與輸送工作，使細胞表面之葡萄糖輸送蛋白量顯著增加，因此加強了胰島素之週邊作用，而加速葡萄糖的代謝。
　　臨床上最常用的BG類藥物為Metformin，一錠含250mg、500mg、或850mg三種。此藥最好與食物一起服用或飯後馬上服用效果更佳並減少腸胃道的副作用。劑量宜由小量慢慢增加。每天最大劑量為2550∼3000mg，可分成二或三尷A用。
　　BG類藥物之副作用，初服時可能有腸胃道的不適如厭食，噁心、甚或嘔吐、腹瀉等，少數人可能出現皮疹，唯一般繼續服用都會消失。偶而也會引起維他命B12的吸收不良而導致貧血及週邊神經症狀，故最好定期（一年一次）偵測血中維他命B12含量。由於BG副作用中以乳酸中毒致命性較高，故對有乳酸血症傾向之病人應為禁忌，例如有肺、心、肝、或腎病之病人，年老患者、或酗酒者。另外如果病人要接受iodinated顯影劑作Ｘ光攝影檢查，最好先停止使用Metformin數天。當然曾對BG嚴重過敏之病人亦不宜服用。至於第一型糖尿病人，因本身即有酮酸中毒之傾向，使用BG更增加酸中毒之危險。

(3)Thiazolidinedione類衍生物(TZD)：

　　這類藥物主要是加強胰島素的週邊及肝內作用而防止血糖的上升。最早期的Ciglitazone(1982)及Englitazone (1990)因嚴重的肝毒性已停止生產。Darglitazone(1995)仍在試驗階段。臨床上已被使用者為Troglitazone(1997，Rezulin，每天最大劑量600mg）、 Rosiglitazone(1999，Avandia，每天最大劑量8mg)、Pioglitazone(Actos，每天最大劑量45mg)等。這類藥物主要作用為促進細胞核內peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)-gamma接受器之活性，因而加強了胰島素的作用，使細胞內葡萄糖運輸蛋白GLUT1及GLUT4增加，將葡萄糖帶進細胞內代謝。此外，脂肪酸運輸蛋白及結合蛋白也增加，讓脂肪酸進入細胞。另外，li-poprotein lipase的活性也增加因而促進三酸甘油脂的代謝，最近有人發現內皮細胞也含有PPAR-gamma，TZD可透過它而減低內皮素(Endothelin)的合成及分泌，內皮素本身會干擾胰島素的作用，因此綜合以上諸作用TZD可有效的降低胰島素抗阻現象。不過值得注意的是Troglitazone也曾引起致命的肝毒性並因此在英國上市（1997年10月）後二個月被禁止使用。而在今年也遭美國下令全面回收及禁用。因此在使用同類藥物前如果病人有活動性肝病或肝弁鄎��?GPT、GOT)已在正常值上限2.5倍以上時即不應處方這類藥物，此外在開始使用這類藥物頭一年內必須每個月驗GPT、GOT，連續六個月，再來每二個月驗一次，共六個月，此後每年定期檢驗。一旦肝指數上升至正常值上限的2.5倍以上則須注意，如果在三倍以上（二次）即應馬上停止使用。

(4)磺醯尿素類(Sulfonylurea，SU，1957)：

　　SU降血糖最主要之機轉為1)促進胰臟胰島素之分泌，特別是加強胰臟貝他(Ｂ)細胞對葡萄糖刺激而釋放胰島素之作用。因此這是SU降血糖之基本重要機轉。如病人胰臟已無法分泌胰島素（例如Type1DM）則SU治療是註定失敗的。另有一些學者認為SU尚可抑制胰島幘茩M分泌「昇糖素，glucagon」，故減少肝醣之釋出，有效的降低空腹血糖。2)增加胰島素之效應。學者認為SU不但在胰臟發揮作用（刺激胰島素及抑制昇糖素分泌），尚可作用在胰臟以外之組織，包括：減少肝臟對胰島素之廓清（故較多胰島素在週邊組織作用），以及增加組織對胰島素之敏感度。SU可直接增加胰島素與接受器(receptor)之結合作用及結合後(postbinding)作用，亦可因其降低血糖及減少血中non-esterified fatty acid(NEFA，非脂化脂肪酸)濃度而間接加強胰島素之週邊作用。
　　SU刺激胰島細胞分泌胰島素之機轉：在漜茩M膜上存在著一些SU接受器(140kDa)，它可能是ATP-依賴性「鉀離子通道」之一部份或是另一獨立結構但靠近「鉀離子通道」，一旦SU與SU接受器結合後，會使「鉀離子通道」關閉，鉀離子則在細胞內聚積，使細胞膜之電位差改變，因而打開了細胞膜上之「鈣離子通道」，鈣離子自細胞外湧入細胞內，增加了細胞內之鈣離子，終使含胰島素之顆粒被釋出漜茩M外。
　　以往常用之第一代SU類藥物包括Tolbutamide(Orinase)、Chlorpropamide(Diabinese)、Acetohexamide(Dimelor)三種，其大劑量分別為每天3000mg、500mg、1500mg。起始劑量均為每天半粒開始，約2至4星期後血中藥量呈穩定狀態後視血糖高低而增減，直到最大劑量為止。因Chlorpropamide半衰期長，又會引起ADH釋放引致低血鈉症及酒後臉部潮紅現象，又因其20%不經代謝而直接經腎臟排出，因此腎弁鉞y差者即易產生嚴重而持久之低血糖反應，故目前已較少採用。Dimelor因經肝臟代謝後之產物，其降血糖之效力較Acetohexamide本身還強2.5倍，因此有肝疾者劑量宜調整，而腎弁鉈t者也易產生低血糖。不過，Acetohexamide因兼具排尿酸作用，因此如病人併有高尿酸血症者使用Acetohexamide可有一石二鳥之效。此外，由於第一代SU藥物較具「極性(polar)」，電性較第二代SU 強，因此其與血中蛋白結合之形式除了以非離子形式結合外，尚以離子方式結合，故較易受一些帶極性之藥物如Aspirin，NSAID等藥物影響，取代SU與蛋白之離子結合因而釋出freeSU，引致血糖之下降及控制不穩定，因此目前以第二代SU之使用較廣。
　　第二代SU藥物常用者為Glibenclamide (Euglucon)，Glipizide(Minidiab)及Gliclazide(Diamicron)，最大劑量分別為每天20mg、20mg及320mg。至於起始劑量大多為每天半錠開始，愈早使用愈佳，因早點使血糖下降可去除葡萄糖之「毒性作用」，打斷其惡性循環。如血糖控制不良則每2至4星期增加半錠直至最大劑量為止。至於服用時間近年多篇報告發現SU在飯前30分鐘左右服用其對飯後血糖之降低有顯著之改善，因食物及高血糖本身會降低及延後SU之吸收，尤以Glipizide受影響最顯著。此外SU每天服用次數，除Tolbutamide每天二至三次以外，其餘應以每天不超過兩次為原則。由於SU接受器之被發現，一般相信長期暴露於高血濃度之SU環境下，會減少(down-regulate)SU接受器之數目，反而使胰島素分泌減少，血糖控制更差，臨床實驗亦經驗證，而這也可能是次發性SU失敗原因之一。
　　因第二代SU與其他藥物之交互反應較少，故目前使用較多。由於Glibenclamide作用時間長且其代謝物仍有降血糖活性，臨床上較易引起嚴重之低血糖反應，故不宜使用於65歲以上 老人或腎弁鉈t者身上。Gliclazide因其代謝物完全沒有降血糖活性，且有抗血小板凝集及抗血液凝固作用，試管試驗並證明其可吞噬自由基(free radicals)，升高HDL3，及降低LDL-C，因此可能有利於防止血管硬化之進展，因此對糖尿病併血管病變者如糖尿病視網膜病變之病人可能有較佳療效。至於Glipizide，因其作用時間較Glibenclamide短，且其代謝物完全沒有降血糖活性，臨床上引起嚴重之低血糖反應較Glibenclamide少，故在65歲以上老人應被優先考慮使用，而有中度以內之腎弁鉦妤`者也勉強仍可使用。一般來說血中creatinine(Cr)大於2mg/dl或Ccr少於40ml/min時，口服降血糖藥已不適宜服用，如病人堅持用口服降血糖藥則應選擇較不危險之Glipizide或Gliclazide。但一旦血中Cr≧3mg/dl或CCr≦30ml/minSU即應馬上停止使用，以免發生嚴重且致命之低血糖反應。（此外，孕婦及哺乳者、對SU出現嚴重過敏者、正處於嚴重壓力期如感染或創傷者也為禁忌)。
　　近年來推出的Glimepiride(Amaryl，1996)為新型的SU，它與SU接受器結合部位(65kDa subunit)異於其他SU接受器結合，結合部位(140KD subunit)，而且它與SU接受器結合較具專一性（其與胰島漜茩M上之SU接受器結合強於與心肌細胞上接受器之結合），因此它對心臟血管的影響較少。此外，Glimepiride（一顆2mg）作用快而持久，屬於長效型藥物，因此一天給藥一次即可。開始劑量為每天1mg，最大劑量為每天6至8mg。其發生低血糖反應機率與其他SU相似(0.9∼1.7%)。

(5)非磺醯尿素類(Non-Sulfonylurea)藥物：

　　例如Repaglinide(NovoNorm，1998)。這類藥物主要作用也是促進胰島素之分泌，其機轉為與漜茩M膜上一些接受器結合（36 kDa，但不是SU接受器），雖然同樣使「鉀離子通道」關閉並進而促進胰島素的分泌，但必須有葡萄糖的存在方能發揮作用，因此進屨嵼蘆G才能發揮。而且它作用較快，藥效較短（不持續），加以它主要是經肝臟代謝，且代謝物不具活性，因此中度腎弁鉬棆牧怳]可使用，而且其發生低血糖的機率也較SU低。此藥可在三屨e15分鐘內服用，每次0.5mg效果甚佳。
　　此外，正在發展中之Nateglinide，其作用較Repaglinide更快更短，產生低血糖機率也較SU低。

三、胰島素(1922)：

　　中效胰島素(NPH)：一般起始劑量第一型糖尿病人以每公斤體重0.5至0.7單位分二次皮下注射，或以以下公式算出起始劑量：

起始劑量=(空腹血漿糖-50/10) X (2.5x現有體重/理想體重-1.5)

　　將劑量之三分之二於早屨e半小時注射，剩下三分之一於晚飯前半小時注射。第二型糖尿病人其起始劑量一般為每公斤體重0.2至0.7單位（有些病例甚至超過1單位），或以以上公式算出起始劑量，視需要作一次或二次注射。至於劑量之調整一般以二至三天調整一次為原則。每天注射一次時，以空腹血漿糖維持在目標指標左右（例如140mg/dl）作為劑量調整之參考。每超過目標指標20mg/dl則增加中效胰島素一單位。如總劑量超過每天30至40單位或病人下午出現低血糖現象則最好將胰島素分二次注射（早上2/3，下午1/3）。分二次注射時則以空腹血漿糖及晚飯前（約5pm）血漿糖維持在目標指標左右（例如140mg/dl）作為劑量調整之參考。每超過指標20mg/dl則增加1單位NPH胰島素。待中效胰島素調整穩定後，再視需要與否而加上短效胰島素治療（例如第一型糖尿病人為必須）。
　　短效胰島素(Regular Insulin)：短效胰島素的起始劑量一般為2至3單位，在早屨e半小時及晚屨e半小時作皮下注射。調整短效胰島素的劑量時則以午屨e及睡前血漿糖維持在目標指標左右（例如140mg/dl）作為劑量調整之參考。每超過目標指標30mg/dl則增加短效胰島素1單位。值得注意的是接受胰島素注射治療之病人，其清晨3am至 6am之血漿糖必須至少維持在70mg/dl以上，以免在半夜或清晨發生低血糖現象，如果此時血漿糖低於70mg/dl，應把晚屨e之中效胰島素減少2至4單位（視血糖值而定）或NPH劑量不調整而把注射時間延後到睡前(10pm)注射。在某些情況下，如需嚴格控制血糖（例如懷孕婦女）則最好每天注射四次胰島素：即睡前(10pm)注射一次中效胰島素NPH，另外在早屨e、午屨e、及晚屨e各注射一次短效胰島素RI，以上NPH及RI的起始劑量各為總劑量之25%，然後再按照血糖高低作適度調整。

新型胰島素類似物製劑(Insulin analogue)：

　　由於目前使用中的胰島素不論短效或中效，其藥物動力學均異於正常內源性分泌的胰島素，因此控制血糖方面並不能得心應手。例如一般使用之短效胰島素RI在注射入人體前即已相互連接在一起，形成六分子之聚合物(Hexamer)，當注射入皮下時，必須先經過分解作用變成較小之聚合物(Dimer或Monomer)，方能被人體吸收利用，因此無法適時的發揮其弁鄍H降低飯後血糖。此外，一般使用中之中效胰島素NPH，由於在血中濃度會出現一個高峰值（有低血糖風險），無法穩定的提供如常人般24小時血中基礎之胰島素濃度，因此病人血糖控制也不盡理想。為了彌補這些缺點，乃有胰島素類似物製劑的研發與生產。美國禮來藥廠(Lilly)近年來捷足先登推出速效型超短效胰島素類似物Lys Pro(Humalog，優泌樂，1996)，所謂超短效，顧名思義就是在注射後立刻發生作用，而作用後很快就代謝失效，因此十分類似正常的胰島素作用。其作用較傳統使用之短效胰島素RI，更能有效的降低屨?至2小時的血糖值，而發生低血糖反應的次數卻無顯著增加，它的使用可以減少因注射傳統胰島素而導致飯後早期高血糖及後期低血糖的現象。加上其可在用屨e一刻注射，較一般短效胰島素必需提前30分鐘注射，顯然來得方便，它的上市對糖尿病患者而言不啻是一大福音。而歐洲大藥廠諾和諾德(Novo-Nordisk)近來也推出超短效胰島素Insulin Aspart(B28 asp-insulin)。
　　此外，近年來諾和諾德及赫司特(Hoechst)二大藥廠，也在開發長效穩定型胰島素類似物上，有不錯的進展。例如諾和諾德藥廠所研發之NN-304(Lys B29-tetradecanoyl, des(B30)-Insulin)長效型胰島素類似物，是先使胰島素與水溶性脂肪酸結合，皮下注射被人體吸收後，在血中可以與白蛋白結合（故為水溶性），然後在血中穩定地釋出，所以能提供血中穩定而不波動的基礎胰島素濃度，維持人體空腹時體內葡萄糖、蛋白、及脂肪的基本新陳代謝率。
　　此外，赫司特藥廠所研發之HOE 901(GlyA21, ArgB31, ArgB32-Insulin)，是使胰島素的「等電點」微偏酸性，故在人體組織正常生理（中性）酸鹼度下HOE901因沉澱而使其作用時間得以延長，達到穩定而「長效」的目的。

四、其他類藥物：

　　抑制肝臟「糖新生作用」的藥物：
　　一些降血脂藥物如Acipimox因能抑制「脂肪分解作用」，減少「非酯化脂肪酸(non-esterified fatty acid，NEFA)」及甘油(glycerol)在血中濃度，由於甘油是糖新生作用之『原料』而非酯化脂肪酸(NEFA)的代謝產物抑制『糖分解』（例如acetyl CoA抑制pyruvate dehydrogenase，citrate和ATP抑制phosphofructokinase）因而『被動允部z逆向糖分解(reverse glycolysis，即gluconeogenesis)的進行，故Acipimox除了可降血脂外，尚可降低肝臟糖新生作用。另一方面因NEFA的減少而增加葡萄糖之週邊利用，因此可作為Type 2 DM病人的輔助療法。
　　減肥藥物：此外，一些減肥藥物因可改善病人肥胖體質，故可促進胰島素的作用而改善血糖濃度。例如抑制食慾的藥物(Sibutramine)，及最近頗熱門的Orlistat(Xenical，讓你酷)，後者可抑制腸內之lipase，因而抑制腸內脂肪的分解吸收(約30%)，使體重減輕而改善胰島素之週邊作用。它的副作用為腹脹、腹瀉、脂肪便、及脂溶性Vitamine吸收不良等。
　　Amylin：又稱為Islet amyloid polypeptide (IAPP)，它是由37個胺基酸組成，與胰島素存在同一顆粒內，並一起分泌出去。它能抑制食慾、抑制飯後昇糖素的上升、及延遲胃的排空時間。由於第一型糖尿病人特性是胰島素缺乏、Amylin缺乏（其血中Amylin量不到）、及昇糖素過度分泌，而第二型糖尿病人血中Amylin與胰島素的比例（基礎與受激下）減少，因此治療糖尿病人除給予胰島素外，尚可同時給以人工合成之Amylin類似物(Pramlintide)皮下注射，文獻報告可以有效的降低飯後血糖，並改善血脂異常及減少體重的上升，但卻沒有增加低血糖的發生率。
　　GLP-1(Glucagon-like Peptide-1)：GLP-1是由小腸Ileum的L細胞所產生，它可以促進屨嶍堮q素的分泌、抑制昇糖素的上升、並能抑制食慾、及延遲胃的排空時間。
　　IGF-1：發揮胰島素的相似作用而降低血糖，並能促進糖尿病傷口的癒合，降低血中胰島素及生長激素濃度，因此可以改善胰島素的抗阻現象，及降低血中膽固醇及三酸甘油脂濃度。但長期使用可能致癌、或惡化糖尿病腎臟病變及視網膜病變的進行，因此它不是常規療法。
　　類胰島素作用藥物(Insulin Mimetic)：例如釩酸鹽(Vanadate)，及最近所發現的一種真菌(Pseudomassaria)的成份(L-783,281)，由於可以與胰島素受體(insulin receptor)結合，並引發一連串和真正胰島素相同的細胞內生化訊息傳遞，因此可以模仿胰島素的作用而降低血糖。這些在無胰島素的狀況下仍能發揮類似胰島素作用的藥物，由於可以口服，很有希望成為口服抗糖尿病藥物中的明日之星。